Nei cani il tasso di mortalità neonatale è conosciuto, i primi giorni di vita sono sempre quelli più critici, per complicazioni avvenute durante il parto, malformazioni congenite, ipossia, sindrome da distress respiratorio, ipoglicemia, ipotermia, o disidratazione possono portare a malattie mortali o predisporre a malattie infettive secondarie, come le infezioni batteriche, che nei cuccioli sono la causa più comune di decesso. Quando i cuccioli arrivano ad avere 6-8 settimane e muoiono improvvisamente senza segni clinici evidenti, dopo che per settimane hanno avuto uno sviluppo normale, senza presentare problemi immunologi o nutrizionali, invece è relativamente raro.
I primi casi di queste morti anomale sono avvenute in Germania su 3 cuccioli di Pastore Belga, nella variante Malinois. I risultati dell'autopsia in due cuccioli deceduti spontaneamente hanno indicato un accumulo anormale di materiale in diversi organi. Un terzo cucciolo deceduto ha mostrato lievi segni di infiammazione del sistema nervoso centrale e enterite. I cuccioli erano strettamente imparentati, sollevando il sospetto di una causa genetica. L'analisi del pedigree ha suggerito un'eredità monogenica autosomica recessiva.

Sintomi presenti nei cuccioli esaminati: Due fratelli pieni di 8 settimane (un maschio e una femmina) sono stati entrambi esaminati clinicamente a causa di vomito e dispnea. Radiologicamente, si sospettava ipoplasia della trachea in entrambi gli animali. Inoltre, il fratello maschio sembrava avere un cuore ingrossato. Entrambi i cuccioli sono morti improvvisamente e sono stati sottoposti all'esame post-mortem. I risultati dell'autopsia in entrambi gli animali hanno rivelato un cuore molto pallido e ingrossato. Alla microscopia ottica, i cardiomiociti erano gonfi con uno schiarimento perinucleare mentre il resto del sarcoplasma era spostato e appariva granuloso rispetto al tessuto cardiaco di altri cuccioli canini. C'era una miocardite linfocitica cronica minima a causa della degenerazione dei cardiomiociti colpiti. Poche cellule del pancreas esocrino avevano vacuoli otticamente vuoti nel citoplasma e gli epatociti in entrambi gli animali avevano un aspetto finemente granulare. La causa della malattia e della morte era probabilmente dovuta ai cambiamenti degenerativi nel cuore, che portavano all'insufficienza miocardica. Un terzo cucciolo maschio è diventato riluttante a muoversi mentre si contraeva e mostrava tremori a sei settimane di età. Durante questi attacchi di tremori e spasmi mostrava minzione e defecazione spontanee. Il cucciolo è stato curato per la mielite ed è morto improvvisamente all'età di 8 settimane. L'autopsia e l'esame istologico hanno rivelato cambiamenti nel cuore simili a quelli degli altri due cuccioli in cui i cardiomiociti sembravano avere un sarcoplasma granuloso. Inoltre, c'erano lievi cambiamenti nel cervello e nel midollo spinale con pochi neuroni cromatolitici nel midollo spinale, lieve gliosi nel cervelletto e una lieve infiltrazione cellulare mista delle meningi del cervelletto. Inoltre, il cucciolo aveva un'enterite catarrale, per la quale non è stato possibile determinare la causa. La causa della malattia è rimasta indeterminata dopo l'autopsia.

Analisi Genica: Per tutte le analisi è stato utilizzato l'assemblaggio del genoma di riferimento CanFam 3.1 del cane. La numerazione all'interno del gene YARS2 canino corrisponde alle accessioni NCBI RefSeq XM_543740.6 (mRNA) e XP_543740.1 (proteina). La variante rimanente, YARS2: 1054G> A o p.Glu352Lys, era perfettamente associata al fenotipo in una coorte di 474 cani da pastore belgi. YARS2 codifica per la tirosil-tRNA sintetasi mitocondriale 2 e il cambiamento amminoacidico previsto sostituisce un glutammato conservato con carica negativa e evolutivo sulla superficie del dominio di legame del tRNA di YARS2 con una lisina caricata positivamente. I pazienti umani con varianti con perdita di funzione in YARS2 soffrono di miopatia, acidosi lattica e anemia sideroblastica 2, una malattia con somiglianze cliniche con il fenotipo dei cani studiati. La frequenza dei portatori era del 27,2% nei cani da pastore belgi testati. I nostri dati suggeriscono YARS2 : 1054G> A come variante causale candidata per la mortalità giovanile osservata. Il fenotipo dei cuccioli affetti è ereditato come tratto autosomico recessivo e mostra parallelismi con i pazienti umani MLASA2.

Sono stati genotipizzati altri cani per YARS2 : c.1054G> Una variante per finire con una coorte finale di 474 cani da pastore belgi e 534 cani di altre razze geneticamente diverse. I genotipi erano perfettamente associati al fenotipo di letalità giovanile. Tutti e 3 i cuccioli deceduti erano mutanti omozigoti mentre nessuno dei 1000 cani di controllo portava l'allele mutante in uno stato omozigote. L'allele mutante è stato rilevato solo nei cani da pastore belga ma non in nessun cane di altre razze. È stato più comunemente visto nella varietà Malinois di cani da pastore belga, ma si è verificato anche nelle varietà Groenendael e Tervueren.